EST12結(jié)合巨噬細(xì)胞中活化的C激酶1（RACK1）的受體，以及EST12-RACK1復(fù)合體募集去泛素化酶UCHL5來促進(jìn)NLRP3的K48連接去泛素化，隨后導(dǎo)致NLRP3–caspase-1 / 11–GSDMD–interleukin-1β（IL-1β）免疫過程。EST12晶體結(jié)構(gòu)的分析表明，氨基酸Y80充當(dāng)RACK1的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)。缺乏EST12的菌株（H37RvΔEST12）在體外和體內(nèi)對M.tb感染表現(xiàn)出更高的敏感性。這些結(jié)果提供了第一個(gè)證據(jù)，證明RACK1充當(dāng)病原體的內(nèi)源宿主感應(yīng)蛋白，并且EST12-RACK1誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在M.tb誘導(dǎo)的免疫中起關(guān)鍵作用。

　　由結(jié)核分枝桿菌（M.tb）引起的結(jié)核病（TB），是全世界傳染病致死的主要原因。世界衛(wèi)生組織報(bào)告說，2018年全世界約有1000萬新結(jié)核病病例，全球約四分之一的人口感染了結(jié)核分枝桿菌。一種基于牛分枝桿菌減毒活株的BCG疫苗，是唯一可用的結(jié)核病疫苗，但在成年人中對結(jié)核病的保護(hù)作用有限。由于當(dāng)前缺乏有效的疫苗，廣泛的耐藥性以及有毒化學(xué)治療劑的副作用，因此進(jìn)一步研究以了解宿主與分枝桿菌在免疫應(yīng)答中的相互作用至關(guān)重要。

　　巨噬細(xì)胞是感染期間M.tb的主要細(xì)胞生態(tài)位。M.tb在急性和慢性或潛伏感染期間通過多種策略誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞保護(hù)性免疫應(yīng)答和免疫逃逸。 Gasdermin D（GSDMD）可介導(dǎo)稱為裂解的調(diào)節(jié)性裂解細(xì)胞焦亡模式，被鑒定為鼠caspase-1和caspase-11以及人caspase-1，caspase-4和caspase-5的底物。

　　細(xì)胞焦亡是由caspase-1切割的GSDMD（N末端片段）介導(dǎo)的促炎性程序性細(xì)胞死亡，它與膜結(jié)合形成膜孔并促進(jìn)促炎性介質(zhì)（尤其是IL-1β）的釋放。 GSDMD和Gasdermin E（GSDME）是caspase激活下游的兩個(gè)細(xì)胞焦亡的效應(yīng)子，GSDME被caspase-3特異性裂解，在人和鼠細(xì)胞中均誘導(dǎo)了細(xì)胞焦亡。最近的研究報(bào)道，細(xì)胞焦亡是先天性免疫反應(yīng)的重要組成部分，并且在消除病原體感染和內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)信號中起著重要作用。但是，尚未研究缺乏GSDMD或其他gasdermin蛋白的小鼠對傳染原，尤其是M.tb的敏感性。

　　比較基因組分析已鑒定出BCG缺失的100多個(gè)編碼序列，但存在于M.tb復(fù)雜特異性基因組缺失區(qū)（RDs）的強(qiáng)毒株中，命名為RD1至RD16。最近的證據(jù)表明，RDs可能編碼潛在的新功能抗原，對TB免疫和發(fā)病機(jī)理很重要。但是，迄今為止，大多數(shù)RD編碼蛋白的功能尚未開發(fā)。因此，重要的是研究RD編碼蛋白增加TB免疫力的功能。

　　在這里，研究人員從M.tb H37Rv RD編碼蛋白中篩選并鑒定了與巨噬細(xì)胞焦亡相關(guān)的蛋白。該研究發(fā)現(xiàn)了RD3編碼的分泌蛋白Rv1579c，對巨噬細(xì)胞具有實(shí)質(zhì)性的光化學(xué)作用，但對T細(xì)胞的作用有限或沒有作用。Rv1579c（分子量：12 kDa，命名為EST12）及其關(guān)鍵氨基酸Y80直接與激活的C激酶1（RACK1）的受體相互作用，并觸發(fā)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡。

　　缺乏EST12的菌株（H37RvΔEST12）在體外和體內(nèi)對M.tb感染表現(xiàn)出更高的敏感性。該研究的數(shù)據(jù)表明，EST12-RACK1相互作用激活了NLRP3（含有NACHT，LRR和PYD域的蛋白質(zhì)3）–caspase-1 / 11–GSDMD–interleukin-1β（IL-1β）免疫過程，并在中M.tb誘導(dǎo)的免疫力起關(guān)鍵作用。該研究強(qiáng)調(diào)了M.tb-EST12在激活宿主免疫反應(yīng)以增加分枝桿菌清除率中的作用。